Maiken Nedergaard, neurocientífica: “El 90% de los somníferos interrumpe el sistema de limpieza del cerebro”

La investigadora de la Universidad de Rochester Maiken Nedergaard descubrió en 2013 que el cerebro se limpia “como un lavavajillas” durante el sueño, a través de un mecanismo desconocido hasta entonces y que ella y su equipo bautizaron como sistema glinfático.

En un trabajo reciente, Nedergaard descubrió el papel que juega la noradrenalina en el bombeo con el que esta red de canales en el cerebro elimina cada noche las toxinas a través de líquido cefalorraquídeo. Pero fue más allá: también descubrió que este sistema que drena los residuos de la actividad diaria, incluidas las proteínas amiloide y tau asociadas con el alzhéimer, es interrumpido por muchos somníferos, lo que podría explicar la asociación entre el consumo de pastillas para dormir y el aumento de riesgo de demencias como el alzhéimer. 

El descubrimiento, publicado en la revista Cell, aún tiene que ser replicado en humanos, pero pone el foco en este tipo de fármacos y plantea la necesidad de reconsiderar los motivos por el que las cifras de enfermedades neurodegenerativas no dejaron de crecer en los últimos años. Nedergaard explica cómo descubrió este sistema y qué implicaciones tienen sus hallazgos.

—¿Estamos más cerca de resolver el misterio de por qué dormimos?

—Creo que dormimos, principalmente, por la necesidad de limpieza que tiene el cerebro, que es muy especial. Todos los demás órganos pueden realizar esta limpieza tanto de día como de noche, pero el cerebro no puede dedicarse a estas tareas cuando estamos despiertos. Creo que, durante la evolución, el cerebro desarrolló la capacidad de interrumpir el flujo de fluidos, porque no es compatible con la vigilia.

Todos los demás órganos pueden realizar esta limpieza tanto de día como de noche, pero el cerebro no puede dedicarse a estas tareas cuando estamos despiertos

Cuando estamos despiertos, todas las señales de las neuronas se producen mediante la liberación de neurotransmisores como el glutamato, por ejemplo, que se utiliza tanto para oír como para ver. Si vas manejando, y alterás el flujo de esos neurotransmisores, simplemente perderás la posición en el tiempo y el espacio. Las células nerviosas funcionan con la actividad químico-eléctrica y eso no puede ocurrir mientras se produce el flujo de fluidos. Ningún otro órgano tiene ese problema, porque su comunicación no necesita ser tan precisa.

—¿Cómo se interesó usted por todo esto?

—Como bióloga, me dedicaba a estudiar las células gliales, que siempre se consideraron menos importantes. Conozco a muchos científicos que aún piensan que el sistema nervioso funciona como una empresa, en la que la neurona es el jefe y las células gliales, los empleados que realizan las tareas domésticas. Pero ahora sabemos que cambian el entorno y pueden liberar transmisores que son capaces de afectar a las neuronas y, por tanto, a las decisiones. 

—¿Cómo le llevó eso a la limpieza del cerebro?

—Había un trabajo de Patricia Grady en los años 80 que sugería que el líquido cefalorraquídeo circulaba por el cerebro. Pero no se pudo replicar y otros colegas descartaron la idea. Como teníamos la posibilidad de inyectar un marcador en el líquido cefalorraquídeo y ver su movimiento por los vasos sanguíneos, pedí a un estudiante que repitiera los experimentos. Entonces inyectó un marcador de fluorescencia en el líquido cefalorraquídeo e inmediatamente vio que era transportado hacia abajo a lo largo de los espacios perivasculares. 

Entonces inyectó un marcador de fluorescencia en el líquido cefalorraquídeo e inmediatamente vio que era transportado hacia abajo a lo largo de los espacios perivasculares

Este fue el descubrimiento del sistema glinfático. Y estábamos muy emocionados. Después necesitábamos mostrar el propósito de este flujo del fluido. Y cuando pensás en la eliminación de desechos, a todos nos viene a la mente el beta-amiloide, porque ese es el gran problema en la enfermedad de Alzheimer y en el envejecimiento en general, ya que es un residuo tóxico para las neuronas. Decidimos probar si era un sistema de eliminación de beta-amiloide, y eso captó la atención de la gente.

—Otro equipo descubrió posteriormente el sistema de vasos linfáticos meníngeos, ¿cómo se complementan? 

—Básicamente, es una parte diferente del mismo sistema de limpieza, solo que el sistema de vasos linfáticos es el que actúa fuera del cerebro, en las meninges, mientras que el glinfático tiene lugar dentro. Y ambos están directamente conectados a través de tres segmentos. Si lo mirás bien, es como un lavavajillas. Entra un líquido que literalmente está lavando las células mientras dormís y después sale, y los vasos linfáticos recogen todo el líquido y lo devuelven al interior.  

—En su último trabajo muestra el papel de un neurotransmisor, la noradrenalina (o norepinefrina) en el drenaje, ¿qué hace exactamente? 

—Habíamos demostrado que el nivel de noradrenalina es alto cuando estás despierto. De hecho, cada mañana te despertás porque aumenta este neurotransmisor. Lo que demostramos ahora es que inhibe el flujo glinfático y es clave para activar el proceso de limpieza. La noradrenalina baja cuando dormimos y eso es lo que permite que el líquido cerebral fluya. Todo esto podemos verlo gracias a nuevos marcadores con fluorescencia que permiten seguir a los neurotransmisores en tiempo real. Podés detectar lo que está sucediendo con la norepinefrina con una resolución de segundos, en lugar de cada hora.

La noradrenalina baja cuando dormimos y eso es lo que permite que el líquido cerebral fluya

—¿Y qué sucede con ese neurotransmisor cuando dormimos?

—La noradrenalina disminuye mucho durante el sueño y oscila muy lentamente. Eso es algo que no se sabía y fue realmente emocionante descubrirlo. Antes hicimos un trabajo que demostró que si potenciábamos esta oscilación tan lenta los ratones podían memorizar mejor lo que habían aprendido antes de irse a dormir. Pero lo que realmente nos emocionó fue que la norepinefrina también es un vasoconstrictor muy potente. Por ejemplo, cada vez que te asustás es la norepinefrina la que se dispara y contrae los vasos sanguíneos. Así que fue muy importante para nosotros comprobar que estaba oscilando, porque eso sugiere que el diámetro de los vasos sanguíneos también oscila, lo que significa que el conjunto actúa como una bomba que drena el líquido cefalorraquídeo en el cerebro.

—¿Es una especie de segundo latido al margen del que produce el corazón?

—Sí, los vasos sanguíneos simplemente se dilatan y se contraen, y eso cambia la presión del líquido cefalorraquídeo y lo bombea al cerebro. Probablemente no suceda solo al dormir, sino también cuando estás acostado en una cama soñando despierto. Hay varios indicios de eso, aunque solo estamos especulando. Pero nuestro hallazgo tiene algunas implicaciones, porque si sufrís de estrés crónico el nivel de epinefrina es mayor. Y, si tenés un nivel basal más alto de norepinefrina cuando dormís, estas oscilaciones ya no son eficientes. Probablemente esa sea la razón por la que el estrés crónico se asocia con una mayor incidencia de demencia y enfermedad de Alzheimer. 

El 90% de todos los somníferos funcionan como el zolpidem. Casi todos se dirigen al sistema gabaérgico, que es inhibidor

—Ustedes vieron que un somnífero, zolpidem, interrumpe este ciclo de limpieza y podría favorecer las demencias, ¿actúan así otros somníferos?

—Sí. El 90% de todos los somníferos funcionan como el zolpidem. Casi todos se dirigen al sistema gabaérgico, que es inhibidor. Y si se suprime la actividad neuronal, también se suprime la actividad de las células nerviosas que producen norepinefrina. Entonces estás suprimiendo la acción de bombeo del líquido cefalorraquídeo. Por otro lado, no sorprende que los somníferos no sean tan buenos, hay mucha literatura sobre el aumento de la mortalidad si se toman ayudas para dormir. Lo que pasaba es que no sabíamos por qué, y creo que nuestros datos lo explican, al menos en parte.

—Sus conclusiones pueden tener un gran impacto en una industria milmillonaria…

—La industria farmacéutica realmente necesita identificar una nueva forma de abordar el sueño, porque necesitamos permitir las oscilaciones de norepinefrina. Y esas drogas no existen en este momento. Por ahora, no hemos recibido ninguna crítica de la industria por este artículo. Los médicos del sueño están muy felices, porque saben que el zolpidem es malo. Y ahora tienen una razón para decírselo al paciente. 

Los médicos del sueño están muy felices, porque saben que el zolpidem es malo. Y ahora tienen una razón para decírselo al paciente

—Un posible argumento en contra es que solo lo vieron en ratones…

—Por supuesto, se necesitan más estudios en humanos. Pero yo diría que la evidencia de, por ejemplo, la variabilidad de la frecuencia cardíaca o la constricción de los vasos en función de los niveles de norpinefrina indican que está funcionando de la misma manera. Ya hay datos en la literatura, pero por supuesto hay que probarlos directamente. Hay que administrar zolpidem a humanos y luego demostrar que la variabilidad del ritmo cardíaco disminuye [y, por tanto, afecta al sistema glinfático].

—¿Podríamos estar ante una de las explicaciones del aumento del número de demencias?

—Yo diría que ya sabemos que los trastornos del sueño preceden a la demencia. Muchos de estos pacientes que se vuelven dementes tienen años, tal vez décadas, de alteraciones del sueño antes de enfermar. Y creo que, si pudieras empezar a incluir el sueño como un tema importante para la salud humana, educar y seguir unos consejos comunes, sería de gran ayuda. Y me gustaría enfatizar que es muy importante que las personas no se concentren solo en dormir, sino en estar físicamente activos y ser felices, porque dormís mejor. Yo les diría: concentrate en tener un buen día y ser feliz, que es muy importante para la salud.